信号通路相关研究进展（2022年10月）(信号通路研究思路)
【1】NAR：清华大学尹航团队发现USP15激活cGAS信号通路的双机制
2022-10-24报道，近日，清华大学药学院尹航课题组在 Nucleic Acids Research 期刊发表了题为：USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation 的研究论文。
该研究新颖之处在于：发现去泛素化酶USP15作为cGAS的相互作用蛋白，通过去泛素化和相分离两种方式共同促进激活cGAS介导的天然免疫信号通路，为以cGAS为靶点的抗病毒药物研发提供了新思路。
该研究通过免疫共沉淀和蛋白质质谱技术鉴定到USP15是cGAS的互作蛋白，并且USP15可以促进cGAS识别DNA激活下游信号通路。USP15的表达受到细胞质中双链DNA的调控，在USP15基因缺失的巨噬细胞中，DNA丧失了激活天然免疫信号通路的能力，说明USP15以正反馈的方式促进了DNA诱导的天然免疫信号通路激活。
【2】肥胖症的信号通路：机制和治疗干预
2022-09-13报道，近日，来自四川大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Signaling pathways in obesity: mechanisms and therapeutic interventions”的文章，该研究综述了肥胖症的相关的信号通路。
在这篇综述中，研究者从实验和临床研究两个方面综述了肥胖发病机制的最新进展，重点介绍了信号通路及其在调节食物摄入、葡萄糖稳态、脂肪生成、产热和慢性炎症中的作用。研究者还讨论了目前针对这些信号的抗肥胖药物，以及临床试验中的减肥化合物。随着我们进入精确医学的新时代，信号转导方面的不断发展的知识可能会为肥胖症研究的未来方向提供线索。
原文：doi: 10.1038/s41392-022-01149-x
【3】Hepatology: 白介素-18信号通路促进小鼠肝纤维化中肝星状细胞的激活
2022-09-28报道，近日，来自德国的科学家们在Hepatology杂志上发表了题为“Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in murine liver fibrosis”的文章，该研究强调了IL-18在肝纤维化发展中的作用，通过其对HSC激活的直接影响，确定IL-18为治疗肝纤维化的新靶点。
本研究结果强调了IL-18信号在三种不同小鼠模型中通过体外和体内激活造血干细胞在肝纤维化发生中的关键作用。通过使用IL-18BP以及潜在的其他方法(如中和抗体)对其进行阻断，可能为肝纤维化的治疗提供一种新的治疗策略。
原文：doi: 10.1002/hep.32776.
【4】Signal Transduction and Targeted Therapy: 非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎(NAFL/NASH)的靶向治疗和新的信号通路
2022-09-13报道，近日，来自中国海洋大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH)”的综述性文章。
虽然针对NAFL/NASH的治疗药物仍然有限，但在阐明发病机制和确定治疗靶点方面取得了越来越大的进展。在这篇综述中，研究者讨论了病因学和预期治疗靶点的最新进展，以及前/临床试验和专利中的候选药理，重点是糖尿病、肝脂代谢、炎症和纤维化。
重要的是，越来越多的证据表明，NAFL/NASH的发病机制是由肠道-肝轴的破坏和微生物衍生的代谢产物驱动的。在NAFL/NASH的发展过程中，细胞外小泡(EVS)作为信号介质，导致脂质堆积、巨噬细胞和肝星状细胞活化，进一步促进炎症和肝纤维化的进展。
靶向肠道微生物区系或EVS可作为治疗NAFL/NASH的新策略。最后，其他机制，如细胞疗法和遗传方法，也具有巨大的治疗潜力。合并不同机制的药物和个体化用药可能会提高疗效，使NAFL/NASH患者更好地受益。
原文：doi: 10.1038/s41392-022-01119-3.
【5】Science Advances:发现植物细胞分裂素信号途径重要新组分
2022-10-05报道，北京大学生命科学学院秦跟基教授课题组以题为“Arabidopsis TIE1 and TIE2 transcriptional repressors dampen cytokinin response during root development”在Science Advances上发表重要进展，发现了含有EAR基序的转录抑制因子TIE1和TIE2通过调控细胞分裂素信号来控制根的可塑性发育，从而揭示了细胞分裂素信号途径中也存在类似于生长素信号途径中AUX/IAA-TPL/TPRs抑制复合体，即TIE1/TIE2-TPL/TPRs抑制复合体来精细调控关键转录因子type B ARR的活性和细胞分裂素信号的输出。
秦跟基课题组长期致力于通过研究叶片发育，寻找控制植物器官发育的重要共有保守调控机制。近年来通过分子遗传学和生化等手段发现了多个基因在调控叶片等器官可塑性发育中起重要作用，其中包括该课题组发现的转录因子（TCP和WRKY等）、TCP与转录抑制因子及E3泛素连接酶形成的TCP/TIE/TEAR调控模块来精细调控叶片、表皮毛、分枝和胚珠可塑性发育的新机制（Plant Cell, 2013; Cell Research, 2015; Plant Cell, 2015; Plant Cell, 2017; PloS Genetics, 2018; New Phytologist, 2018; iScience, 2019; Plant Physiology, 2021; Plant Communication, 2022），该工作所揭示的type B ARR-TIE-TPL/TPRs调控模块通过精细控制细胞分裂素信号途径来调控植物根可塑性发育的机制与TCP-TIE-TPL/TPRs调控叶片可塑性发育的机制具有很好的平行性，是细胞分裂素和器官可塑性发育领域的重要进展。
【6】Molecular Cancer: 靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗胰腺导管腺癌化疗耐药的有效策略
2022-09-22报道，近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了题为“The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway”的文章，该研究揭示了ALKBH5介导的m6A修饰导致DDIT4-AS1在胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，DDIT-AS1通过破坏DDIT4的稳定性和激活mTOR通路而增加肿瘤的干性并抑制对GEM的化疗敏感性。靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗PDAC化疗耐药的有效策略。
原文：doi: 10.1186/s12943-022-01647-0.
【7】Molecular Cancer : CircSMARCC1通过miR-1322/CCL20/CCR6信号促进肿瘤进展
2022-09-13报道，近日，来自南方医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircSMARCC1 facilitates tumor progression by disrupting the crosstalk between prostate cancer cells and tumor-associated macrophages via miR-1322/CCL20/CCR6 signaling”的文章，该研究揭示了CircSMARCC1通过海绵miR-1322上调趋化因子CCL20的分泌，miR-1322通过靶向CCL20/CCR6信号促进PCa的进展而参与肿瘤细胞与TAM之间的串扰。
Molecular Cancer : CircSMARCC1通过miR-1322/CCL20/CCR6信号促进肿瘤进展 – 生物研究专区 – 生物谷
研究者通过海绵miR-1322/CCL20轴和激活PI3K/AKT信号通路，确定CircSMARCC1是PCa生长和转移的致癌调节因子。此外，CircSMARCC1通过CCL20-CCR6轴干扰TAMs和PCa细胞之间的串扰，包括TAMs的募集和介导M2巨噬细胞的极化，从而促进PCa的进展。
原文：doi: 10.1186/s12943-022-01630-9.
【8】Mol Cell：科学家识别出增强抑制蛋白p53信号和机体肿瘤抑制的新型分子机制
2022-09-27报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“The Mettl3 epitranscriptomic writer amplifies p53 stress responses”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过寻找能与多种肿瘤抑制子产生相互作用从而对细胞压力产生反应的新型蛋白，深入揭示了p53蛋白调节基因表达的新型分子机制，p53是细胞基因组的守护者。
研究结果表明，METTL3能帮助稳定p53并能通过不止一种机制来促进其目标基因的表达来对DNA损伤和致癌信号产生反应；的确，在缺乏METTL3的细胞中，p53的稳定性和善于诱导其靶向基因的能力相对较弱；于是研究人员就通过研究表明，METTL3能增强人类癌细胞和小鼠癌症模型机体中p53的肿瘤抑制活性，最终，研究人员对人类癌症基因组数据进行分析支持了MTC在加强癌症中p53功能上所扮演的关键角色。 综上，本文研究结果揭示了METTL3在放大p53信号从而对细胞压力产生反应上所扮演的基本的作用和角色。
原文：DOI: 10.1016/j.molcel.2022.04.010
【9】BJC：54℃就促癌！中国科学家首次发现，54℃热刺激会激活促癌通路，促进食管鳞癌的发生和转移
2022-08-26报道，近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远教授领衔的团队，发现TRPV2在ESCC中高表达且与预后不良相关，体内外实验证实TRPV2在受热或刺激后，通过激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。相关论文发表在肿瘤学期刊British Journal of Cancer上。
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总的来说，研究人员以温度相关基因TRPV2为突破点，发现TRPV2在ESCC中高表达并导致患者预后不良，TRPV2经54℃热刺激激活后，通过HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。
原文：doi:10.1038/s41416-022-01896-2
【10】Molecular Therapy Nucleic Acids: 二甲双胍改善小鼠心肌梗死后HSF1信号的异常激活
2022-08-25报道，近日，来自中南大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Aberrant HSF1 signaling activation underlies metformin amelioration of myocardial infarction in mice”的文章，该研究证实了HSF1在二甲双胍治疗小鼠心肌梗死中发挥了更重要的作用。本研究为探讨二甲双胍的药理作用机制和开发新的药物靶点提供了新的思路。
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在目前的研究中，研究者发现HSF1是二甲双胍缓解小鼠心肌梗死的关键靶点。研究发现，用二甲双胍治疗HSF1基因敲除小鼠的心肌损伤进展更快。此外，HSF1还可激活AMPKa2转录及其下游信号通路。
此外，敲除HSF1可阻断二甲双胍刺激心肌细胞形成应激颗粒(SGS)。在HSF1与AMPK的比较中，二甲双胍与HSF1的亲和力强于AMPK。因此，HSF1在二甲双胍治疗小鼠心肌梗死中发挥了更重要的作用。本研究为探讨二甲双胍的药理作用机制和开发新的药物靶点提供了新的思路。
原文：doi: 10.1016/j.omtn.2022.07.009.
【11】Cell Death and Disease : MBNL1/circNTRK2/PAX5通路在调节GBM糖酵解过程中起着至关重要的作用
2022-09-28 报道，近日，来自中国医科大学盛京医院的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为The MBNL1/circNTRK2/PAX5 pathway regulates aerobic glycolysis in glioblastoma cells by encoding a novel protein NTRK2-243aa的文章，该研究描述了MBNL1/circNTRK2/PAX5通路在调节GBM糖酵解过程中起着至关重要的作用，可以为GBM的治疗提供潜在的靶点和替代策略。
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本研究发现MBNL1通过与NTRK2 pre-mRNA结合促进circNTRK2的表达。由circNTRK2编码的NTRK2-243aa可磷酸化Y102上的PAX5，促进PAX5的降解。PAX5在转录水平上促进HK2和PKM2的表达。本研究结果证实了MBNL1/circNTRK2/PAX5通路在GBM中调节糖酵解的作用和机制，为GBM的治疗提供了新的分子靶点。
原文：doi: 10.1038/s41419-022-05219-4.
【12】Stem Cell Rep：两种特殊信号通路的表达或在人类出生后的心脏中会被下调
2022-08-12报道，近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Dual inhibition of MAPK and PI3K/AKT pathways enhances maturation of human iPSC-derived cardiomyocytes”的研究报告中，来自明尼苏达大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了两种信号通路或许个体出生一开始就在其心脏中被下调，这两种途径：有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌肽3激酶（PI3K）-AKT能促进心脏细胞的成熟，并促使其在功能上适应其在个体出生后的角色；研究人员发现，通过操控这些通路或许就能在体外从多能干细胞产生心肌细胞的实验中取得更好的结果。
研究人员得出结论表明，对在体外衍生的人类心肌细胞中的MAPK和PI3K–AKT通路仅仅抑制5天时间或许就能在多个领域里增强成熟度，据研究者介绍，这项多学科的研究是大学对合作科学投资的成果，并能帮助演技润园在实验室中产生与人类心脏病临床相关性较高的细胞。综上，本文研究结果表明，MAPK/PI3K/AKT通路或许参与到了心肌细胞的成熟，并能为操控关键信号通路从而实现最佳的hiPSC-CM成熟提供了一定的概念验证，这或许是忠实的心脏病理学体外研究模型和后续药物研发的一个关键方面。
原文：DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.07.003
【13】药学学报：GPS是一种潜在的治疗糖尿病的药物，恢复胰岛素信号通路
2022-07-12报道，近日，来自中山大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Gentiopicroside targets PAQR3 to activate the PI3K/AKT signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism”的文章，该研究确定GPS是一种潜在的治疗糖尿病的药物，它可以抑制PAQR3的表达，并直接靶向PAQR3，恢复胰岛素信号通路。
药学学报：GPS是一种潜在的治疗糖尿病的药物，恢复胰岛素信号通路 – 生物研究专区 – 生物谷
本研究阐明了GPS改善胰岛素抵抗的一个新靶点。研究者发现GPS通过促进DDB2介导的PAQR3泛素降解来抑制PAQR3的表达。重要的是，研究者证明了GPS直接与PAQR3的末端结合，并在空间上抑制了PAQR3和P110a之间的相互作用，从而恢复了PI3K/AKT信号通路。本研究结果为应用GPS恢复糖尿病患者的胰岛素敏感性提供了理论依据。
原文：doi: 10.1016/j.apsb.2021.12.023.
【14】Nature子刊：郗乔然/张力伟合作揭示BMP信号通路在脑胶质瘤中的抑癌作用
2022-08-02报道，2022年8月1日，清华大学生命科学学院郗乔然课题组和首都医科大学附属北京天坛医院张力伟课题组合作，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上在线发表了题为：Context-dependent tumor-suppressive BMP signaling in diffuse intrinsic pontine glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5 （BMP信号通路在弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用）的研究论文。
Nature子刊：郗乔然/张力伟合作揭示BMP信号通路在脑胶质瘤中的抑癌作用 – 癌症研究专区 – 生物谷
研究团队系统性地阐述了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突变型弥漫内生型脑桥胶质瘤中的抑癌作用。
【15】Signal Transduction and Targeted Therapy:科学家发现调节小脑共济运动的新通路
2022-08-08报道，近日，来自南京医科大学的科研团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表题为“BOD1 regulates the cerebellar IV/V lobe-fastigial nucleus circuit associated with motor coordination”的文章，揭示了一条调节小脑共济运动的新通路。
这些发现表明，小脑IV/V叶浦肯野细胞到小脑顶核CaMKIIα阳性神经元回路的特异性调节可能为共济失调行为的治疗提供新靶点。
原文：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00989-x
【16】Cancer Res Commun：科学家识别出能调节肿瘤中血管发生的新型分子通路
2022-07-15报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research Communications上题为“A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能调节YAP1的特殊信号通路，同时还揭示了该蛋白如何在正常和低氧状况下促进血管发生。
Cancer Res Commun：科学家识别出能调节肿瘤中血管发生的新型分子通路 – 癌症研究专区 – 生物谷
本文研究揭示了在常氧细胞中YAP1被PHD2和VHL所调节的一种新型模式，这或许就表明，YAP1所介导的VEGF和其它基因表达的诱导或许会促进肿瘤中的缺氧反应。
原文：DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-21-0084
